万历皇帝死后，太子朱常洛继位，改年号泰昌。
朱常洛在政治上还算比较不错的，革除了前朝的弊政，又提拔了几个贤臣，但是沉迷酒色的问题也发生在他身上。
泰昌元年九月，距离他登基才刚刚过了一个月，朱常洛纵情过度，引发疾病。鸿胪寺丞李可灼说自己有一枚仙丹可以治好皇帝的病，但是没有人敢替皇上做主啊，就把这件事告知给朱常洛。
朱常洛觉得反正自己也危在旦夕了，死马当成活马医，便要李可灼把仙丹送进了皇宫里。过了几个时辰，李可灼便拿着一颗红色药丸给朱常洛服下。
吃完以后当时没感觉有啥异常，可过了几个时辰，李可灼劝说皇帝再吃一丸，朱常洛应允，又服一颗。
几日后，朱常洛突然驾崩。根据分析，这种红色药丸和嘉靖皇帝服用的“长生不老药”差不多，都是用秋石、人乳、辰砂调制而成，药性燥热，本来就虚弱的朱常洛在药物的反应下暴毙。
朱常洛仅仅在位一个月，庙号明光宗。
朱常洛死后，太子朱由校继位，改年号为天启。朱由校在位期间，著名太监魏忠贤专权，大肆制造冤狱。同时，魏忠贤迫害百姓、激化社会矛盾，导致民变突发，进谗言让朱由校罢免了忠臣熊廷弼，导致后金攻破沈阳、辽阳等地。天启元年，后金再度南侵明朝，迫于无奈，朱由校再度启用熊廷弼，但这做法让魏忠贤不满。最后，在以魏忠贤为首的宦官集团下，熊廷弼被杀害，大明局势十分危急。
天启六年，袁崇焕大破努尔哈赤，取得了巨大的胜利。但京城却发生了巨大天灾，狂风席卷整个京城，数万房屋被毁、百姓死亡两万余。入夏后，山东等地爆发蝗灾。入秋后，京城等地又爆发洪水。据史料记载，“灾后，男女皆裸体，衣物器皿飘落各处，死伤惨重。”都说天灾频发乃天子无道所致，天启皇帝朱由校迫于舆论压力不得已下罪己诏，并大赦天下。
年末，江西、河南等地再度爆发洪灾，山东蝗灾蔓延至江北等地。大明上下民不聊生，朝廷内外危机四伏。
天启七年，朱由校在魏忠贤的陪同下到西苑水中游玩，不慎跌入水中，险些淹死。虽然被救，但却全身水肿，卧床不起。八月二十二日，天启皇帝朱由校驾崩，时年二十三岁，庙号明熹宗。
朱由校死后，其弟弟朱由检继位登基，也是明朝最后一个皇帝。
朱由检是朱常洛第五子，天启七年继位，次年改年号为崇祯，是为崇祯帝。
可以说朱由检虽然是最后一个皇帝，但明朝灭亡却不能全怪罪于他。
登基以后，朱由检平反冤狱、厉行节俭、大力清除阉党。但是由于朱由校留下的烂摊子实在是难以收拾，所以出现了农民起义的大爆发，并且全国各地天灾不断，关外后金势力越来越大，整个大明朝已经摇摇欲坠。
努尔哈赤死后，皇太极改后金为大清，自立为帝，开始了进犯明朝的战争。
崇祯三年，朱由检中了皇太极的反间计，冤杀了大将军袁崇焕。当皇太极的反间计成功之后，清军便一连攻破永定、滦州、迁安等地。因为崇祯帝的疑心，导致袁崇焕被冤杀，这等于自毁长城，袁崇焕虽有报国之心却也只能含冤赴死。
崇祯七年，皇太极决定向太原和大同用兵，同时蒙古察哈尔部也积极配合皇太极。
崇祯十一年，皇太极以明朝拒绝合议为理由，再度引兵南犯。多尔衮、阿巴泰、豪格等大清将领向明朝大举进攻。明军派兵抵抗，被清军击败，蓟辽总督吴阿衡被多尔衮斩杀。
崇祯十五年，两路清军长驱直入，很快在蓟州会师。随后，清军又攻占霸州、河间、保定等地。
经过多年的征战，满清八旗先后攻占八十八座城池，掳掠人口三十七万余，金银不计其数。
崇祯帝任用洪承畴为将，反击清军。八月，双方放生了多次激战，但明军虽然占优势却仍旧没有大胜。随后爆发松锦之战，洪承畴命令白广恩、王朴、唐通、吴三桂、马科等总兵支援。
松锦之战持续了很长一段时间，九月，皇太极病重，清军匆匆撤回沈阳。但经过松锦之战和松山之战后，明朝已经没有了大举反攻的实力，洪承畴被困松山，既无粮草、也无援军。
皇太极死后，清顺治皇帝爱新觉罗·福临继位。崇祯十七年，李自成在西安僭越称帝，建立顺朝，年号永昌。由此拉开了明末起义的序幕。
崇祯帝朱由检虽然有心力挽狂澜，拯救大明，但其为人过于暴躁，急于求成，急功近利，再加上其性格刚愎自用，性情多疑，导致继位初期所取得的政绩也慢慢丧失。
崇祯十七年，三月，李自成的顺军打到了昌平城下，崇祯大惊，召群臣商议，这个时候已经没有人能够帮他，走投无路之下，朱由检和太监王承恩来至煤山。
经过一夜奔波，已是狼狈不堪，他望着升起的太阳万分沮丧，面对着山上的寿皇亭，不禁言道：“诸臣误我，大明江山已历二百七十余年，竟丧于朕手，朕无颜面对列祖列宗。”
说完，朱由检解下衣带，在树上准备自缢，临死前对王承恩言到“待朕死后，以发覆面，仍贼分裂朕尸，误伤百姓一人。”
大明崇祯十七年，公元1644年3月19日，大明崇祯皇帝朱由检在煤山殉国自尽。时年三十四岁，庙号明思宗。
朱由检用实际行动做到了“天子守国门，君王死社稷”，此后明朝进入南明时代，满清入驻北京............